杨小兵医生的科普号

导语：第1代EGFR-TKI对EGFR基因突变的晚期非细胞肺癌（NSCLC）有较好的疗效，其效果优于化疗，然而大部分患者10个月左右出现获得性耐药，60-70%的耐药与T790M有关。第3代EGFR-TKIs的出现，给T790M突变NSCLC带来了曙光。编译：广东省中医院肿瘤科杨小兵来源：医学界肿瘤频道 众所周知，60-70%的TKI耐药与T790M突变有关。第三代EGFR-TKI能同时抑制EGFR及T790M，其代表药物是AZD9291及Rociletinib (C01686)，两药对EGFR突变和/或T790M突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）均有效。今年4月发表于《新英格兰杂志》的两篇文章报道了第三代EGFR-TKI在第一、二代TKI耐药后晚期NSCLC的作用，两个研究的设计基本一致，下面对其结果进行解读： 1.AZD9291 来自美国达纳法博癌症研究所的 Pasi A. Janne等[1]将253例影像学诊断的、先前 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的晚期NSCLC患者纳入I期研究，剂量递增组 31 例、5 个剂量扩增组 222 例，用药方案是每日一次 20~240mg 的 AZD9291。结果发现，整体客观反应率（ORR）为 51%。亚组分析发现，T790M突变阳性的ORR为61%，而T790M突变阴性为21%；T790M突变阳性组的疾病无进展生存时间（PFS）为9.6个月（部分尚未达到），T790M突变阴性组为2.8个月。随着治疗剂量的增加，剂量递增组未发现剂量限制性毒性反应。剂量扩增组常见不良事件有腹泻（47%）、皮疹（40%，1、2度）、恶心、食欲减退。此研究证实AZD9291治疗TKI耐药NSCLC疗效显著，后续研究的最佳药物剂量为80mg/天，FDA已经将AZD9291授权为突破性药物，III期AURA试验将会与铂类双药化疗进行对比。 2.Rociletinib (CO1686) 同样来自美国的Lecia V. Sequist等[2]将130例接受TKI进展的EGFR突变NSCLC纳入I/II期研究，同时验证药物两种不同形式的制剂的疗效，57例接受自由基形态的Rociletinib（剂量150mg~900mg bid），73例接受溴化盐形态的Rociletinib（剂量500mg~1000mg bid）。结果发现，T790M阳性患者的ORR是59%，T790M阴性患者的ORR为29%。T790M阳性组的PFS为13.1个月，T790M阴性组为5.6个月。最常见剂量限制不良事件是高血糖症（22%，3级），其机制可能与Rociletinib干扰类胰岛素生长因子1受体(IGF-1R)有关；剂量增加时心电图出现无症状长QT综合征，其他不良反应包括腹泻、乏力，未见皮疹等皮肤毒性。Rociletinib治疗EGFR突变T790M阳性NSCLC患者可带来持续的缓解，且耐受性良好。目前已证实第三代EGFR-TKIs对第一、二代TKI治疗耐药后NSCLC有较好的效果（特别是T790M阳性者），下一步将比较其与铂类为基础双药方案的疗效。此外，目前正进行相关研究比较第三代与第一代TKI一线治疗EGFR突变的NSCLC的疗效，其结果拭目以待；第三代与第一代TKI治疗的序贯顺序也将在以后的研究进一步探讨。第三代TKI的成功说明针对耐药的特殊靶点（如T790M）进行抑制有助于克服耐药，以后也将继续研发其他针对耐药机制（MET扩增、HER扩增、PI3CA、EMT及BRAF突变）的相关药物。外周循环肿瘤细胞（CTC）DNA检测T790M突变有助于筛选出第三代TKI的优效人群，血浆检测T790M具有很好的敏感性，特异性较好，有助于避免再次活检，其结果仍需前瞻性研究证实。AZD9291和Rociletinib孰优孰劣，T790M阳性患者中，二者ORR相近（61% VS 59%），目前的数据显示Rociletinib的PFS稍长，但由于AZD9291部分患者的PFS尚未达到，因此暂时未能定论，仍需“头对头”的多中心研究进行比较、验证。参考文献：1.Janne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer.N Engl J Med. 2015;372(18):1689-1699.2.Sequist LV, Soria JC, Goldman JW,et al. Rociletinib in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(18):1700-1729.

编译：广东省医院肿瘤科 杨小兵来源：医学界肿瘤频道导读2015年ASCO大会虽已落下帷幕，但会议上的各项重磅研究为我们的临床实践带来了持续深远的影响。本文总结了ASCO 2015 带来的10大临床决策改变。2015年ASCO大会虽已落下帷幕，但会议上的各项重磅研究为我们的临床实践带来了持续深远的影响。1.推荐Ipilimumab（易普利姆玛）联合Nivolumab为转移性黑色素瘤的一线治疗美国纪念斯隆-凯特林癌症中心的Jedd D. Wolchok等[1]在ASCO上报道，Ipilimumab联合Nivoluma一线治疗转移性黑色素瘤的疗效优于Nivoluma或Ipilimumab单药，联合治疗组及Nivoluma组的疾病无进展生存时间（PFS）及客观反应率（ORR）优于Ipilimumab组，联合治疗组的PFS及ORR分别为11.5个月和57.6%，Nivoluma单药组的PFS和ORR分别为6.9个月和43.7%，而Ipilimumab单药的PFS和ORR分别为2.9个月和19.0%。联合治疗组的3-4级不良反应较单药组多。基于以上研究，临床上可推荐Ipilimumab联合Nivolumab为转移性黑色素瘤的一线治疗，但其费用非常昂贵。2.推荐Nivolumab用于难治性晚期非鳞非小细胞肺癌Paz-Ares等[2]在ASCO上报道，一项全球多中心III期临床研究发现，将接受铂类为基础的双药方案进展的晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者随机分为Nivolumab组或多西他赛组，接受Nivolumab治疗患者的总生存时间（OS）及客观反应率（ORR）均优于多西他赛，Nivolumab组的OS和ORR分别为12.4个月和19.2%，而多西他赛组的OS和ORR为9.4个月和12.4%。多西他赛组的3-5度不良反应发生率较Nivolumab组多（53.7%VS10.5%）。因此推荐Nivolumab用于接受铂类为基础的双药方案进展的晚期非小细胞肺癌，但费用较多西他赛昂贵，目前Nivolumab正等待FDA批准其用于铂类耐药的晚期非鳞非小细胞肺癌。3.推荐将多西他赛加入既往未接受雄激素去势治疗的晚期前列腺癌标准治疗来自英国的Nicholas等[3]在ASCO上报道STAMPEDE研究的结果，将超过1700例高危局部晚期或转移前列腺癌患者按2：1：1：1 分成 4 个治疗组：标准治疗（≥ 3 年雄激素去势治疗±局部放疗）、标准治疗 + 多西他赛（6 周期）、标准治疗 + 唑来膦酸（2 年）、标准治疗 + 多西他赛 + 唑来膦酸，与标准治疗比较，多西他赛联合标准治疗的总生存期延长了10个月（67个月VS77个月）。标准治疗加多西他赛化疗可显著改善未接受雄激素去势治疗的转移性前列腺癌患者生存，标准治疗加唑来膦酸组的生存期与标准治疗无明显差异，标准治疗加多西他赛、唑来膦酸的生存获益与标准治疗加多西他赛相似。多西他赛的加入能明显延长生存期，而唑来膦酸的加入并没有生存获益。4.建议将阿那曲唑作为他莫昔芬的替代用于预防绝经前乳腺导管原位癌复发今年ASCO来自加拿大麦吉尔大学犹太总医院的肿瘤外科学教授Richard G. Margolese[4]报道了NRG Oncology/NSABP B-35研究的结果，该研究比较了阿那曲唑和他莫昔芬预防术后放化疗后绝经前乳腺导管原位癌（DCIS）患者肿瘤复发的效果。平均随访时间为8.6年。随访期间，他莫昔芬组出现114例乳腺癌病例（包括DCIS复发和同侧或对侧乳腺新发DCIS或侵袭性乳腺癌），阿那曲唑组出现84例，差异有统计学意义。阿那曲唑组较他莫昔芬能降低4.3%的肿瘤复发，对于年龄低于60岁者效果更好。因此，他莫昔芬和阿那曲唑均可用于预防术后放化疗后绝经前乳腺导管原位癌复发。5.建议将palbociclib联合氟维司群治疗内分泌治疗失败的HR阳性晚期乳腺癌来自伦敦癌症研究所的Nicholas C.Turner[5]口头报告了III期研究PALOMA-3的最新结果。该研究表明，对于经内分泌治疗进展的激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2阴性（HR+/HER2-）的晚期乳腺癌患者，在标准的激素治疗方案（氟维司群）中加入靶向药物palbociclib，可以使疾病无进展生存时间明显延长（9.2个月VS3.8个月），疾病客观反应率明显升高（44%VS25%），但需注意联合用药中性粒细胞减少发生率较氟维司群单药高。6.建议贝伐珠单抗联合PC方案治疗胸膜间皮瘤来自法国的 Zalcman 等[6]报道了MAPS研究结果，该研究将448例胸膜间皮瘤患者随机分为2组，培美曲塞联合顺铂组（PC）及贝伐珠单抗、培美曲塞联合顺铂组（Bev+PC），联合治疗组的疾病无进展生存时间（PFS）及总生存时间（OS）分别为9.6个月和18.8个月，而PC组的PFS、OS为7.5个月及16.1个月，联合治疗组高血压（23%VS0.0）、蛋白尿（3.1%VS0.0）及血栓事件（2.7%VS0.0）更多。贝伐单抗联合PC方案治疗胸膜间皮瘤能明显延长生存，毒性可接受，因此建议贝伐珠单抗联合PC方案治疗胸膜间皮瘤。7.建议唑来膦酸由每月1次改为3个月1次今年ASCO来自美国的Himelstein[7]报道了CALGB 70604的结果，该研究将1822例合并骨转移的乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等患者随机分为唑来膦酸（每3个月1次）及唑来膦酸（每个月1次）两组，持续观察24个月，发现唑来膦酸每3个月给药方案骨相关事件发生率与每月给药方案相似（28.6%VS29.5%），因此建议唑来膦酸由每月1次改为3个月1次。8.鼓励化疗病人进行锻炼而改善认知功能障碍来自欧洲的Mustian[8]报道URCC NCORP结果，该研究将479例正在接受化疗的非脑转移的癌症患者随机分为2组，一组仅接受化疗，另一组接受化疗及6周癌症患者锻炼干预（EXCAP），结果发现，接受锻炼的患者认知障碍更低，生物指标（IL-6, IL-10, sTNFra）也得到改善，因此建议正接受化疗的癌症患者进行锻炼。9.建议TTF联合替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤来自加拿大的Stupp等[9]报道了TTF（一种微电流装置）联合替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤结果，联合治疗组的PFS及OS分别为7.1个月及19.4个月，而替莫唑胺组的PFS及OS分别为4.2个月及16.6个月，联合治疗较单纯化疗能延长3个月的PFS及OS，联合治疗的2年生存率为43%，而化疗组仅为29%，联合治疗组的副反应主要是皮肤刺激，因此建议将TTF联合替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤，同时在其他恶性肿瘤也值得进一步进行研究。10.建议绝经后HR阳性高危早期乳腺癌内分泌治疗第5年后继续服用AI目前大部分HR阳性的患者接受内分泌治疗多在5年以内，而大部分的高危早期乳腺癌在5年后复发，5年后继续内分泌治疗是否能降低乳腺癌复发率仍未明确。今年ASCO来自澳大利亚的Zdenkowski[10]报道了LATER的结果，该研究入组的360例绝经后HR阳性高危早期乳腺癌患者，接受过至少4年初始辅助内分泌治疗且进行研究前的治疗间期至少1年，研究人员将患者按1:1随机接受来曲唑2.5mg或观察5年，中期结果发现，在至少4年辅助内分泌治疗的激素受体阳性早期乳腺癌的绝经后妇女，1年后进行来曲唑治疗可显著降低3年浸润性乳腺癌事件发生率（1.1% VS 8.8%）。虽然该研究尚未结束，基于中期分析数据，在临床上仍建议绝经后HR阳性高危早期乳腺癌内分泌治疗第5年后继续服用AI。

【Lancet Oncol】EGFR突变的非小细胞肺癌新治疗靶点EGFR突变是携带EGFR酪氨酸激酶结构域体细胞突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的一种关键治疗靶点。这些EGFR突变引起STAT和Akt信号通路的激活，二者共同促进细胞存活。此外，通过ERK信号的调整可能引起促凋亡BH3-only蛋白（例如，BCL2L11）的下调。EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼或吉非替尼，是EGFR突变非小细胞肺癌患者的标准治疗。然而，其中位无进展生存期仍然不超过10个月，并且联合疗法还没有被纳入到临床实践中去克服EGFR酪氨酸激酶抑制剂单药治疗的耐药性潜在机制，例如EGFR Thr790Met 突变2，4和MET扩增。有趣的是，有报道在EGFR突变的肺癌细胞中厄洛替尼可以诱导MET-独立的STAT3生存信号传导的激活。STAT3促进抑癌基因的表达，如BCL2和BCL-XL，以及参与促血管生成一些其它基因表达，如HIF1A。抗VEGF抗体，例如贝伐珠单抗，由欧洲医药机构批准其在几个癌症类型中使用。《Lancet Oncology》杂志中，Takashi Seto和同事报告了一项关于EGFR突变的NSCLC患者的随机2期研究，研究中将贝伐珠单抗加入厄洛替尼与厄洛替尼单药相比的潜在获益。二者的无进展生存期有重要差异，单独给予厄洛替尼的患者9.7个月(95% Cl 5.7-11.1) ，厄洛替尼联合贝伐单抗16个月(13.9-18.1)，二者相比危险比0.54（[95% Cl 0.36-0.79]; p=0.0015）。无进展生存期的增长构成了EGFR突变的非小细胞肺癌患者治疗的新标志，贝伐珠单抗的副作用诸如高血压和蛋白尿是可控的。因此，该研究代表了优化治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者的新方法。研究人员推测贝伐珠单抗的获益与抗血管生成影响正常化肿瘤血管有关，并可能加强了厄洛替尼与肿瘤的接触。此外，贝伐珠单抗抑制VEGF信号传导有助于减弱厄洛替尼STAT3磷酸化的诱导。通过厄洛替尼反常激活STAT3是一种新的和惊人结果，为提高标准EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗需要进一步研究。（研究详情：Lancet Oncol 2014 Aug 27）由Seto和同事们的研究有力证明了，与单独使用厄洛替尼相比，厄洛替尼联合贝伐单抗联合显著增加无进展生存期。这种新的靶向VEGF的治疗策略可能出现新型耐受性，因为VEGF通过创建一个抑制HGF依赖性、Met磷酸化及肿瘤细胞迁移的MET / VEGFR2杂合物来直接负面调控肿瘤细胞侵袭。在胶质母细胞瘤中，可以抑制VEGF的修复并且提高MET活性。有趣的是，EGFR、MET和VEGF的三重抑制可以逆转厄洛替尼在EGFR突变细胞系的耐药性。厄洛替尼，克唑替尼（一种MET和ALK抑制剂）和贝伐珠单抗三者联合应用成功抑制厄洛替尼在EGFR突变的细胞系肿瘤耐药生长。因此，信号传导途径，和临床前及临床研究结果之间干扰的复杂性，打开包括主要针对VEGF和MET口服泛酪氨酸激酶抑制剂的新型治疗的大门。其他研究，如BELIEF，正在利用厄洛替尼和贝伐单抗联合为首要目标来澄清这种组合在携带EGFR Thr790Met突变非小细胞肺癌患者中所起的作用（研究详情：Lancet 2013 Aug 24）。Seto和同事们的研究很可能会为EGFR酪氨酸激酶抑制剂单药治疗转向综合治疗铺平道路，以提高EGFR-突变的非小细胞肺癌预后。如果EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合VEGF-靶向治疗的临床获益得到进一步证实，下一步研究可以完成预防耐VEGF的靶向治疗可能的新机制，如半乳糖凝集素-1表达，半乳糖凝集素1延长VEGFR2的细胞表面停留，刺激依赖VEGF的肿瘤血管生成。Galectin-1中和抗体特异性阻止galectin-1诱导的血管生成是个有趣的现象。总之，对肺癌生物学的理解一直在进步，其治疗正变得越来越复杂。因此，快速发展更具充分的针对性治疗，同时具有更详细的肿瘤分子生物学分析是迫切需要的。

2014年8月1日～8月3日，第二届乳腺癌个体化治疗大会在北京成功召开。会议以“防治乳癌、量体裁衣”为主题，着眼于乳腺癌患者治疗的个体化及精确化发展，为乳腺癌相关基础领域和临床研究的学者和医生搭建了一个高水平的交流平台。会议期间，美国纪念斯隆―凯瑟林癌症中心的塞德曼（Andrew D.Seidman）教授围绕“转移性乳腺癌的个性化化疗策略――科学与艺术”这一主题作了报告。何谓“科学与艺术的融合”？Seidman教授在报告伊始即形象地指出，转移性乳腺癌的临床治疗有着“科学与艺术相融合”的特性。所谓“科学”即临床研究数据，所谓“艺术”则是在此基础上，针对肿瘤的生物学特性和侵袭性、患者既往的治疗情况以及自身的症状、合并症和偏好等，进行全面考量后展开的个体化选择。作为难以治愈的疾病之一，转移性乳腺癌患者常伴有全身系统性症状，因此在整个治疗期间，患者的生活质量值得特别关注。对于雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）阴性或内分泌治疗失败ER/PR阳性乳腺癌患者，当前美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南均推荐化学药物治疗。早期针对晚期乳腺癌的荟萃分析显示，联合化疗较单药治疗的效果更佳。然而，Seidman教授指出该荟萃分析有些许不足，如患者例数和死亡例数较少，联合方案缺乏紫杉类药物，纳入研究仅涉及乳腺癌一线治疗等。实际上，转移性乳腺癌患者往往接受多线治疗，其治疗过程尤如一个由许多章节组成的故事一般跌宕起伏，贯穿始终的可以是各类单药方案，或是多种联合方案，或两者穿插进行。这就需要临床医生以科学为指导，为患者进行个体化的艺术选择。解读科学数据，思索个体化治疗在进行个体化选择前，首先要明确哪些患者适合联合治疗？研究表明，耐受性较好的年轻患者、有内脏转移症状、肿瘤进展迅速（如辅助化疗后无复发间期较短、既往单药化疗缺乏持续性疗效、瘤体呈现“体积”式快速增长）的患者可优先选择联合化疗。2008年一项临床研究表明，与紫杉醇单药相比，吉西他滨联合紫杉醇（GT）一线治疗转移性乳腺癌患者的总生存期（OS，18.6个月对15.8个月，P=0.0489）和至疾病进展时间（TTP）均显著延长（6.14个月对3.98个月，P=0.0002），联合治疗组的客观缓解率（ORR，41.4%对26.2%，P=0.0002）亦更优。患者对两种治疗方案的耐受性总体良好，联合治疗组更多血液学毒性反应，但绝对例数并不多。甄别疗效更佳、安全性更高的联合治疗方案可提高治疗指数并改善患者生活质量。2009年，陈（Chan）等在既往接受蒽环类治疗的晚期乳腺癌患者中比较了吉西他滨+多西他赛（GD）与卡培他滨+多西他赛（CD）两种联合方案的疗效差别。结果显示，两组ORR（均为32%）和PFS（8.05个月对7.98个月，P=0.121）无显著差异，CD组药物相关的停药率是GD组的2倍（27%对13%），两组3/4级血液学毒性反应相当，但手足综合征、腹泻、黏膜炎等非血液学毒性反应在CD组显著更高。研究提示，对于既往使用过蒽环类药物的晚期乳腺癌患者，GD方案与CD方案疗效相当，但前者耐受性更佳。在此基础上，2010年Seidman教授开展的一项研究进一步评估了上述两药化疗后单药序贯治疗的疗效差异。晚期乳腺癌患者随机接受GD或CD诱导治疗，当进展后交叉至另一组接受吉西他滨（CD→G组）或卡培他滨单药治疗（GD→C组）。结果显示，在诱导治疗期，GD和CD两组TTP1无显著差异（9.3个月对8.9个月，P=0.387）；在后续交叉治疗期，GD→C和CD→G两组TTP2亦无显著差异（4.5个月对2.3个月，P=0.149）。探索性分析显示，与CD→G组相比，GD→C组诱导期+交叉期总TTP延长5.1个月（14.3个月对9.2个月，P=0.094）。无论是总体人群ORR（GD：34.8%对CD：40.8%，P=0.216）还是交叉治疗人群ORR（GD→C：15.3%对CD→G：7.1%，P=0.184），组间均无显著差异。两药化疗方案在此研究中显示的毒性和安全性也与既往研究一致。尽管GD组在诱导期的血液学毒性高于CD组，但两组3/4级粒细胞减少性发热的发生率相当。而CD组3/4级非血液学毒性更明显，更多患者发生手足综合征或黏膜炎，药物相关毒性所致停药率也更高（28.4%对18.0%，P=0.009）。近期发表在《肿瘤学家》（Oncologist）杂志的一项汇总分析对前述两项独立研究的患者数据进行了汇总，进一步明确了GD和CD方案用于转移性乳腺癌的疗效差别，并探索了可能从不同方案中获益的亚组人群。结果显示，在总体人群中，GD方案和CD方案的OS[21.5个月对22个月，风险比（HR）=1.02，P=0.824]和无进展生存期（PFS，均为8.5个月，HR=1.15，P=0.79）无显著差异。在汇总交叉亚组人群中，与CD→G方案相比，GD→C方案有延长患者OS（25.5个月对23.5个月，HR=0.82，P=0.171）和TTP（8.3个月对6.5个月，HR=0.93，P=0.557）的趋势。Seidman教授指出，由于卡培他滨的剂量与安全性相关，上述2010年研究中在单药序贯时通过卡培他滨减量减少了治疗相关不良事件的发生，因此对两项卡培他滨剂量不同的研究进行汇总性安全分析显得有些不合理。但研究仍为临床提供了一些安全性参考，如在2010年研究中，CD组药物毒性所致停药率显著高于GD组（28.4%对18.0%，P=0.009），该结果与Chan进行的研究（27%对13%）一致，这提示接受CD方案患者毒性相关停药比例显著高于GD方案。该汇总分析证实，无论是在总体人群中、交叉人群中还是在所有受试亚组人群中，GD方案与CD方案疗效相当，但CD方案的停药率更高。患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分、ER状态、既往辅助紫杉醇治疗以及病灶转移数量，与总体人群OS和PFS改善相关。因此，对于临床医生来说，为提高治疗依从性，除了关注疗效外，还应考虑患者对药物毒性是否耐受。有关晚期乳腺癌维持治疗的探索对于一线化疗结束后肿瘤缓解或疾病稳定的晚期乳腺癌患者，是继续维持化疗还是等待观察？维持化疗多久才足够？韩国学者对此进行了探索。研究中，324例既往未接受化疗的转移性乳腺癌患者接受6个周期紫杉醇+吉西他滨（PG）化疗获得完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）后，随机分组接受PG维持化疗或观察，直至疾病进展。6个周期PG治疗结束后，患者ORR达50%，疾病控制率（DCR：CR+PR+SD）达78.6%，最终有231例进入随机分组。数据显示，与等待观察相比，PG维持治疗显著延长患者PFS达3.7个月（7.5个月对3.8个月，P=0.026），提高6个月PFS率（59.7%对36.0%，P=0.00023），并延长中位OS（36.8个月对28.0个月，P=0.048，图）。亚组探索性分析表明，绝经前、≤50岁、治疗达CR或PR、内脏转移、激素受体阴性、≥2转移灶等亚组患者从PG维持治疗中获益更多。不出意料的是，维持治疗组不良事件高于观察组，但总体而言维持治疗耐受性良好且毒性可控，两组患者的生活质量（QOL）相当。随着时间推移，接受化疗患者的相关症状逐渐得到缓解，但化疗相关的毒性反应同时也逐步加重。当毒性累计即将超过治疗获益时，需要临床医生及时干预。为减轻或至少维持现有症状，同时减少药物毒性反应，应适时停止联合化疗，转为单药治疗。当前为保证生活质量，联合治疗的患者在疾病获得缓解后，主要转为靶向单药的维持策略。未来，序贯接受耐受性更好的化疗药物或免疫治疗或许将成为一种治疗新趋势。作为一种细胞周期特异性抗肿瘤药，吉西他滨通过阻碍细胞内DNA复制、抑制DNA合成、增强胞内活性等发挥抗肿瘤作用，独特的作用机制使其可与其他药物联合而无交叉耐药。在临床实践中的实际例子表现为，PG化疗获得缓解的晚期乳腺癌患者后续如接受吉西他滨维持治疗，患者的一些毒性症状如脱发、乏力等得到明显缓解。【小结】Seidman教授在总结时指出，要改善转移性乳腺癌患者的化疗转归，为患者选择最佳治疗方案，需在科学数据基础上进行个性化艺术加工。作为临床医生，不仅要明确患者及其罹患肿瘤的基因学特性，还要深入了解不同药物的耐药机制和毒性反应，并制定相应的解决策略。此外，临床工作者还应积极开发更好的生物学标志物，以提高对患者治疗反应的预测。

在2014ASCO年会上，来自世界各国的超过25000名肿瘤学专科医师济济一堂，共同讨论影响肿瘤治疗的相关研究。今天，针对新的靶向治疗药物的4个临床研究发表了各自的阳性发现，这些研究主要是针对晚期卵巢癌、肺癌、甲状腺癌和慢性淋巴细胞型白血病。这些研究结果提示存在新的方法来延缓肿瘤生长，从而延长这些在接受了现有治疗后出现耐药的肿瘤患者的生命。Gregory Masters（ASCO肿瘤通讯委员会成员，Helen F. Graham肿瘤中心的临床肿瘤医师）指出，在肿瘤治疗领域，最艰巨的挑战在于肿瘤复发和对现有的治疗出现耐药。好消息是在基因组医学的帮助下，通过针对肿瘤细胞内部环境的新的旁路，我们正在逐步克服这些挑战。在这篇播客中，Master医生对上述这些重要的研究的结果进行了回顾，这些研究为既往无药可治的患者提供了新的治疗选择，也那些毒副反应超过治疗获益的患者提供了新的治疗选择。对这些重要的研究的详述如下：第一个研究是针对非小细胞肺癌患者，通过二线治疗联合Ramucirumab和化疗可延长这些患者的生命。研究中报道，在非小细胞肺癌患者中，通过应用Ramucirumab进行靶向治疗联合标准化疗可以延长上述患者群体的生命。在对于对一线治疗耐药的晚期非小细胞肺癌患者的研究中，该研究是近十几年来，第一个能通过二线治疗延长患者生存期的研究。第二个研究是针对慢性淋巴细胞白血病老年患者而言，Ibrutinib或许是一个有效的新的治疗选择。该研究正在进行之中，早期结果提示Ibrutinib能使得慢性淋巴细胞白血病复发的老年患者保持在病情不恶化的状态，从而成为这类患者标准治疗以外的新的治疗选择。并且，研究者报道Ibrutinib所产生的严重不良反应极有限，从而使其成为针对老年患者的重要的新的治疗候选方案。第三个研究是针对分化的对放射性碘治疗耐药的甲状腺癌患者，Lenvatinib或许成为一个新的治疗选择。在分化型甲状腺癌（最常见的甲状腺癌亚型）患者中，有一小部分的患者会对标准的放射性碘治疗产生耐药，这意味着在这类患者中，采用这种治疗方案不再能够控制肿瘤的生长。本研究结果则反映出，在对放射性碘治疗耐药的分化型甲状腺癌患者中，约有65%的患者的肿瘤会对Lenvatinib治疗产生反应，该治疗能延缓病情恶化达15个月。最后一个研究是针对复发性卵巢癌患者，联合靶向治疗能延缓肿瘤的恶化。与奥拉帕尼单药应用相比，在复发性卵巢癌患者中联合应用奥拉帕尼和西地布尼能延缓病情恶化近9个月。这是第一个将两个靶向治疗药物联合应用的研究，在卵巢癌的治疗方案中填补了空白。对上述研究的详细报道请继续关注本频道的ASCO2014专题。

晁恩祥，男，1935年生，主任医师，博士生导师，中日友好医院中医呼吸内科专业首席专家。全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师、全国“优秀中医临床人才研修项目”指导老师、中医药传承博士后合作导师、北京市第二届“首都国医名师”，享受国务院政府特殊津贴。擅长以中医、中药为主，中西医并重治疗慢性咳嗽、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺间质纤维化、呼吸衰竭、流行性感冒及肺部感染性疾病以及中医内科、老年病、疑难病等。中日友好医院教授晁恩祥是“首都国医名师”。他从医50余年，学验颇丰。创新“风邪”理论，继承“通法”理念，创立并发展了中医肺系病和急诊学科；针对“非典”、“甲流”等传染病，重视“温邪上受、首先犯肺”，提高了中医药在突发公共卫生事件中的作用；注重整体观念和辨证论治、治未病思想，倡导“调补兼施，扶正祛邪”，为诊治疑难病和老年病开拓了新途径。笔者在此仅简要介绍其从风论治咳嗽变异性哮喘经验。溯本求源正名咳嗽变异性哮喘（CVA）又称隐匿型哮喘或咳嗽型哮喘,是一种以咳嗽为主要临床表现的特殊类型的哮喘，在中医传统著述中未见完全对应之病名；对咳嗽近代多尊崇《景岳全书》辨外感和内伤之法治疗。但晁恩祥于临床中，观察到有一类咳嗽异于风寒、风热或风燥，仅见咳嗽，病性平和，具有风证特点，并从风论治，收得良效。此病以咳嗽良久阵作，咽痒即咳，突发突止，连续咳嗽，剧则气促，无痰或痰少，咽中不适，苔薄白，脉弦浮为证，与风证似，故命名“风咳”。追根溯源，《礼记》载有“季夏行春令……，国多风咳”，至《诸病源候论》阐述十咳，“一曰风咳，欲语因咳，言不得竟是也”，其后方为寒咳、支咳、肝咳、心咳、脾咳、肺咳等；后世，明·秦景明《症因脉治》中亦有“伤风咳嗽，即咳嗽的一种，又称风嗽。”晁恩祥认为“风咳”乃以咳嗽为主，多无痰或少痰。干咳可突然发作，出现阵咳、顿咳、甚至呛咳。亦或难以抑制的刺激性、挛急性咳嗽，或伴鼻塞、流涕、鼻痒或咽痒。痒即引发咳嗽不止；并因过敏因素，如冷风、油烟、异味、污浊空气等诱发，存在气道高反应性。结合目前西学，将“风咳”与咳嗽变异性哮喘、感染后咳嗽和变应性咳嗽等病名相链接。衷中参西释理西医认为CVA无明显喘息、气促、哮喘等症状或体征，但有气道高反应性，主要表现为刺激性干咳，夜间为主。感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽，治疗以糖皮质激素联合支气管舒张剂，常规抗感冒或抗感染治疗无效。中医有“医者，意也。”指一种思维思无定式；同样，医无门户，应以开放包容之心态加强知识储备，或有“神来之笔”的效果。晁恩祥认为任何医学必须在实践中积累，医学学术理论发展不是独立的，目前中医学吸收现代医学检测手段是非常必要的，这不仅可深化对疾病的认识，理化检测指标可作为中医四诊的延长，还为中医学辨证论治提供可参考的客观依据，利于总结探讨中医诊治规律。这好比点校书籍，可参考的版本越多，校出的东西越可信。在学习古籍文献时，西医也可作为一种“点校版本”用。可以借鉴西医哮喘的病理生理和中医皮肤病治法治则，总结风邪犯肺的病机治法。他认为：阵咳、咽痒、气急是本病主症，具有阵发、痉挛之特征，常猝然发作，骤然而止，体现了“风邪之为病，善行而数变”和“风盛则挛急”的特点。“风邪犯肺，肺气失宣，气道挛急”是本病核心病机，当从风论治，并制定了“疏风宣肺，缓急止咳”的治法。《素问·太阴阳明论》曰：“伤于风者，上先受之。”本病常有外感史，外感诸症缓解，唯咳嗽难愈，风邪犯肺也。本病凌晨及夜间加剧的特点，正如《灵枢·风论》所说：“肺风之状，多汗恶风……时咳短气，周日则瘥，幕则甚。”痒是本病的另一主症，咽痒即咳，难以抑制，体现了“风邪为患可致瘙痒”的特点。本病常因过敏因素而诱发，此为风邪犯肺，肺卫失顾，外邪侵袭所致。同时，多兼患过敏性鼻炎、湿疹等，或过敏体质，且症状轻重程度常与咳嗽发作程度及轻重共进退，中医多从风论治此类变态反应性疾病，亦佐证本病发作与风邪相关。抓主辨兼论治本病多反复发作，时轻时重，遇诱因触发或春、冬季加重。晁恩祥提出“抓主症，找共性，提炼核心病机”和“辨兼证，知标本，治病更防病”之理论。本病发作时，阵咳、气急、咽痒，需“疏风宣肺，缓急止咳”。“风为百病之长”,《临证指南医案》中就有“若因风者，辛平主治，若因寒者，辛温散之”。《证因脉治》在言及风邪伤肺时提出：“治宜疏风宣肺止咳”，但也常见夹寒热燥邪，而病患体质亦有差别，需据兼证表现，治随证出。如风邪兼热象者，咽中痒且少许黏痰不易咯出，或咯少量黄痰，酌加少许清化之药；兼有寒象者，少痰遇冷风咳剧，咽痒，可加适量辛温之品；兼燥者，咽干少痰，或肠燥便干，则宜适加养阴生津之品。因该病稍有刺激即咳剧痒烈难止，故“急则治标”，缓急收敛能获奇效；反复咳嗽，久病入络，尚需活血，“金水相生”，咳久及肾，“缓则治本”，调补肺肾，预防发作。晁恩祥遵先贤吴鞠通“治上焦如羽，非轻不举”，用药强调轻灵宣动，力求因势利导，调肺气、驱外邪，使肺之宣发、肃降功能恢复，病则自愈。并临床提炼总结苏黄止咳方如下：炙麻黄、杏仁、紫菀、苏子、苏叶、牛蒡子、炙杷叶、前胡、地龙、蝉蜕、白芍和五味子。在此基础上，又指导研发了“苏黄止咳胶囊”。方中麻黄、地龙皆治咳喘圣药，一温一寒，一宣一降，相得益彰；蝉蜕体轻性浮，入肺肝经，与前药配伍，加强疏散内风；地龙、蝉蜕虫药物合用，增强解痉之效；苏子降气，苏叶散风，二药合用，降中有散；牛蒡子疏风止咳利咽止痒；“肺欲收，急食酸以收之”，五味子和白芍，酸甘化阴，润肺止咳，能疏缓气道之高反应状态。方以酸敛之药与辛散之品相互配伍，既无敛邪之弊，亦可制约辛温燥烈之性，一散一敛，相反相成；杏仁、紫菀、前胡、杷叶四药，升降同施，寒温并用，尊肺脏生理本性，顺其功而悦其性；全方共奏“疏风宣肺，缓急止咳”之功效。同时，晁恩祥还强调“顺其性而治”，咳嗽本为机体驱邪外达之反应，不可一味止咳，宜顺性助之，本病风邪犯肺、肺失宣降而咳，故疏风宣肺，助其不足，贯穿“以风论治”始终；机体驱邪外达，相争太过，气道挛急，稍加酸敛，抑其有余。其次，风易兼寒，寒则闭肺，治以辛温，故或见热象，亦不可太过清肺，以防寒凉遏肺。再者，本病干咳，非津伤肺燥，乃因肺失宣发，不可妄投滋腻。然风为阳邪，日久伤阴，可酌加养阴生津。亦有病患痰嗽，切勿专注于痰，因痰为标，而本在风，肺失宣降，动嗽成痰，可加辛散，宣散风寒，肺复宣降，痰自除也。本病处方用药不外散与收、升和降、温同清之间动态平衡，以辛平为期。此间深意，需细细品味，深深思悟，方可灵活运用，效如桴鼓，能于此处学养兼到，则是大家法脉。

恶性肿瘤非手术时或放化疗、介入等方法治疗前、中、后，在中医辨证的前提下，合理恰当运用软坚散结药会极大地增强治疗效果及带瘤生存的时间。 恶性肿瘤其肿块坚硬如石，形态各异，多在脏腑、气血、津液功能失调的情况下，因气、血、热、毒、痰、湿、寒等邪气各相结合而致，早在《灵枢·水胀篇》说“肠覃何如……大如鸡卵、稍以益大，至其成，如杯子状……按之坚。”对此在清热解毒、以毒攻毒、活血化瘀的治疗中，若将软坚散结法纳入其中，会极大地增加治疗效果。观古今医家以此法治疗恶性肿瘤者更是屡有所见。 古代对软坚散结法的认识及应用 自《内经》以降，对恶性肿瘤的认识及应用软坚散结药治疗，是逐步提级的过程，《金匮要略》中鳖甲煎丸，主以鳖甲为君软坚散结，后世多宗此方治疗癥瘕积聚。隋朝葛洪善用海藻以软坚散结治疗颈下瘿瘤，唐朝孙思邈的《备急千金要方》及《千金翼方》中论述了不少应用僵蚕、全蝎、鳖甲等软坚散结药、治疗肿瘤的方子。至明代以后，基本上已形成了治肿瘤把软坚散结法列为四大治法之一，《景岳全书·杂症谟·积聚》中说：“凡积聚之治……不过四法，曰攻、曰消、曰散、曰补四者而已。”至清朝，软坚散结法的应用更有了进一步的认识与加强，如陈士铎曾说：“痞硬之坚，坚在腹中，若徒攻其坚，必致腹中不和，而损伤胃气……软以治之，则坚之性可缓，而坚之形可化，坚之气可溃，坚之血可清，否则，有形之物盘踞于中，无形之气必耗于外。”他在《石室秘录》中列有多个治疗肿瘤方剂，如海藻散结丸、破结散、神效开结散、通气散结丸等。皆是以软坚散结药为基础组方。 现代对软坚散结法的认识及应用 现代对恶性肿瘤的研究认为，原发性恶性肿瘤的发展及转移，主要靠肿瘤内新生血管的生成所致。如果阻断新生血管生成生长，即能使其组织缺血缺氧而后肿瘤组织液化坏死。所以要达到破坏这种新生血管生长的方法非常重要。软坚散结药正具备抑制这种肿瘤血管的作用。因为此类药物多是咸味或是动物类，其中多含有硫酸多糖，硫酸多糖又是主要破坏和抑制肿瘤血管生成和发展的主要物质。例如守宫、海藻、昆布、鳖甲、夏枯草等皆是含有硫酸多糖的软坚散结药，近年来有人研究，从夏枯草、守宫中分离提取出具有抗氧化与免疫功能作用的硫酸多糖，能明显抑制肝癌细胞生长，且不影响正常细胞的存活与繁殖，所以运用软坚散结药治疗恶性肿瘤，已成为当今医界极为重视的治疗方法之一。例如上海医科大学肿瘤医院治疗鼻咽癌的专用方，即用鳖甲、土贝母、海藻、昆布为主。张梦侬的解毒消正汤也以昆布、海藻、鳖甲、夏枯草为主治疗鼻咽癌、食道癌等。笔者治疗肝癌、胃癌及各种恶性肿瘤皆以鳖甲为基础。 常用软坚散结药介绍 ●软坚散结清热解毒药：夏枯草、山慈菇、黄药子、海蛤壳、海浮石，可用于有热毒肿瘤者。 ●软坚散结理气解郁药：香附、菊叶、橘核、青皮、荔枝核、佛手、玫瑰花，可用于有气郁肿瘤者。 ●软坚散结祛湿化痰药：金樱子、瓜蒌、川贝、浙贝、海藻、昆布、僵蚕、蚕蛹，可用于有痰阻肿瘤者。 ●软坚散结温化散寒药：天南星、禹白附、白芥子、阿魏、薤白、猫爪草，可用于有寒湿肿瘤者。 ●软坚散结以毒攻毒药：蜈蚣、全蝎、斑蝥、蟾皮、木鳖子、守宫，可用于热毒内结肿瘤者。 ●软坚散结益补肝肾药：鳖甲、龟甲、海马，可用于肝肾两亏肿瘤者。 ●软坚散结活血化瘀药：穿山甲、月季花、土鳖虫、水蛭、蛇虫、郁金，可用于血瘀肿瘤者。 其中鳖甲、牡蛎、夏枯草，多数恶性肿瘤皆可应用，因其性不寒不燥、不温不腻，软坚散结不伤正，又多含有硫酸多糖。 典型病案 张某某，男，62岁。山东省齐河县农民，2007年4月5日就诊。 患者少食、消瘦2月余，15天前在某市人民医院诊为原发肝癌，有乙肝病毒史8年。CT检测示肝右叶占位多个，最大肿块：8.5cm×4.8cm×4.7cm，AFP定量为985.20ug/L，当地医院嘱已不能手术。 来诊时患者消瘦明显，面色萎黄，不欲饮食，每次只能进食半碗稀米粥，整个腹部胀满，双下肢浮肿，周身无力。每食后恶心欲吐，大便2～3日一次，量极少，小便黄，舌质暗苔薄腻色白，脉沉缓无力。 此为肝郁血瘀，热毒内结，治以软坚散结，疏肝化瘀，凉血解毒。 处方：鳖甲30克，郁金15克，香附15克，蚤休15克，虎杖15克，半枝莲30克，当归15克，川芎15克，牡蛎30克，白英20克，枳壳12克，白术15克，砂仁5克，丹参30克，竹茹10克。10剂，水煎两次，日两次服。 2004年6月14日二诊：药后腹胀，恶心减轻，进食量增。仍以前方加山药20克，莲子肉20克，10剂，水煎服。 2004年6月29日三诊：药后各症减轻，已能进食每次半个馒头，舌暗苔薄白，脉沉缓无力。仍以前方服30剂。 2004年8月2日四诊：药后各症基本消除，饮食如前，二便正常，再以前方去竹茹，砂仁，加龟板30克，壁虎10克，30剂，水煎服。 2004年9月10日五诊：药后各方面情况良好，体重已增加10斤，B超示肝内占位多个，最大8.0cm×4.9cm×4.7cm，再以前方服用两个月。 2004年12月6日六诊：其家人来诉，患者现各方面情况良好，一切如常，嘱仍以原方剂继服，可隔日服一剂，再服2个月。 2005年5月10日，其家人来诉，中药隔日一剂未停，B超示肝占位肿瘤仍在，嘱原处方不动，可停药1个月后再隔日服2个月。 2009年10月8日，家人来电话说3个月前因村中树木问题，生气后病犯，并大口吐血，随之去当地医院，20天后身亡。 按以上方剂，即为自拟方“肝癌要方”，方中主以软坚散结药，鳖甲、龟板、郁金、牡蛎，配合凉血解毒，虎杖、半枝莲、壁虎，又配合疏肝活血的香附、当归、川芎，共同起到肿体得控，热毒得解，而病情稳定，带瘤生存达5年之久。 体会：1.对恶性肿瘤的治疗，参考历代医家应用软坚散结药后的论述及现代药理方面的研究，应用软坚散结药前景见好，尚需我们继续进行研究，这很有可能成为治疗恶性肿瘤突破点。 2.必须在辨证的前提下应用软坚散结药，如有热盛者可选用软坚散结清热药，如有热毒内结者可选用软坚散结解毒药，如有气血郁滞者可选用软坚散结活血化瘀药等。 3.软坚散结药虽是治疗恶性肿瘤较好的药物，临床也不能将软坚散结药堆积一起运用，尚需在辨证前提下合理配伍，方可取效。其中有剧毒性药物，如斑蝥、蟾皮、蜈蚣等，一定要掌握好适用剂量，以防中毒。该病在变化多端的病理变化中多是本虚标实，故扶正祛邪配合应用也不容轻视。 4.软坚散结之品久用有耗伤正气之虞，故在用药时常以益气健脾，补气扶正药佐之，如党参、白术、黄芪等。

●肾中真阳是生命活动的生化之源，倘肾阳衰，肾气虚，则百病丛生。同时慢性久病，也“穷必及肾”、“久必及肾”。故许多慢性久病治疗，培补肾之阴阳，常能有显著疗效。 ●朱良春创制了“培补肾阳汤”，由仙灵脾、仙茅、山药、枸杞子、紫河车、甘草组成，治疗多种慢性杂病，均取得良好效果。 肾中真阳是人体生命活动的原动力 中医所称的慢性杂病包括多种病程较长、体气偏虚的疾患。这些疾病在辨证论治上虽涉及的脏腑较多，但在久治不愈、缠绵难愈的情况下，有不少患者每多出现肾阳虚衰的征象，经采用“培补肾阳”法后往往取得显著的效果。朱良春强调,“肾中真阳”是人体生命活动的原动力，是人身生化之源，命门真火的盛衰，对机体、发病、疗愈及生殖、发育、成长、衰老等过程，都具有重要的作用与密切的关系。 “命门学说”在中医体系中成为一个重要的组成部分。命门之名，始见于《内经》：“命门者，目也”，与后世所说之命门，不是同一个概念。其学说始于《难经》，而完善于明代，《难经·三十六难》谓：“命门者，谓精水之所舍，原气之所系也；男子以藏精，女子以系胞。”基本上指出命门的作用及其重要性。迨至明代，名医辈出，对命门学说大加阐发，如赵养葵认为命门是“人身真宰”；张景岳以斯“为元阳、元阴所自出”；孙一奎指为“造化之枢纽”，都以命门作为十二经之经主，其作用是十分重要的。清代陈士铎《石室秘录》更具体指出：“命门者，先天之火也，心得命门而神有主，始可应物；肝得命门而谋虑；胆得命门而决断；胃得命门而能受纳；脾得命门而能转输；肺得命门而治节；大肠得命门而传导；小肠得命门而布化；肾得命门而作强；三焦得命门而决渎；膀胱得命门而收藏；无不借命门之火以温养之。”由此可以看出命门的真阳，是人体一切机能活动的动力，五脏六腑的功能得以正常运转，都有赖于命门真阳的温养煦绾。倘若命门火衰，真阳不振，不仅将出现一系列阳虚征象，而且还会影响整体病变。因此，“肾中真阳”是人身生化之源，机体生命的根本动力，对生命和健康的维护是非常重要的。 现代研究初步表明：它与现代医学的肾上腺、性腺、肾脏和其他一些内分泌器官等的功能有关。对于肾阳虚的病人，采用培补肾阳的药物，不仅有调整肾上腺皮质代谢的作用，同时也有调整能量代谢的作用，从而说明它是有一定的物质基础的，不是抽象的假设，中西医学理论是有其内在的联系的。 但同时应该强调，人之所以生，生命之所以能持续，健康之所以得以维护，实质上基源于水火之相济，阴阳之合和。倘若真阳没有真阴，就失去了物质基础，真阴没有真阳，就消亡了一切动力。所谓“孤阴不生，独阳不长”，“阴阳互根”乃是生命发展变化的客观规律。脏腑百骸的生化之源，正是由于肾脏中的真阴(水)、真阳(火)矛盾运动而产生的。这二种力量，是相互制约、相互依存，既对立又统一的保持着相对的平衡状态，健康才能维护。倘若某一方面出现了偏盛、偏衰的现象，疾病就会立即发生，甚至某一方面遭到完全破坏，生命也就随之终结。因此在重视“肾中真阳”的同时，也不能忽视“肾中真阴”，这是辩证的统一，也才符合于辨证论治整体观念的原则精神。 培补肾阳在慢性久病治疗中的重要作用 肾为先天之本，受五脏六腑之精而藏之，所以它是调节各个脏器功能的中心，平衡维系机体矛盾统一的主宰；而肾中真阳，更是生命活动的生化之源，它能温养脏腑，煦绾百骸，肾阳振，肾气足，则精神充沛，百病不生。倘肾阳衰，肾气虚，就必然神气衰惫，倦怠无力，百病丛生。同时慢性久病，体气亏虚，传变及肾，也必然耗损肾之阴阳，所谓“穷必及肾”、“久必及肾”。因此，许多慢性久病在治疗上，都与肾阴阳亏损有关，而培补肾之阴阳，往往能起到比较显著的作用，这是事实，但后人片面地理解了朱丹溪“阳常有余”，是妄动之相火，实际上是病理的火，即邪火，并不是指人体的阳气。张景岳在《景岳全书·传忠录·阳不足再辩》已言之甚明。 朱良春还进一步强调说：“夫胃为五脏六腑之海，而关则在肾，关之为义，操北门锁匙之柄，凡一身之气消长约束攸赖。故许知可云：‘补脾不如补肾，谓救本之义莫先乎此也’，诚万古不易之良法。”(《类经》)综上所述，结合临床体会，在许多慢性久病处理上，如果“从肾论治”，特别是肾阳不振，使用“培补肾阳”这一法则，往往可以收到满意的效果，就是这个道理。在临床上我们遇到不少劳倦内伤之证，从辨证上来说有阴虚的一面，如专事滋阴补肾，则恢复甚慢；倘以培补肾阳为主，佐以滋肾，则阳生阴长，奏效殊速。所以“培补肾阳”法在某些疾病的治疗上，是有其比较显著的作用的。 据此，朱良春创制了基本方，名为“培补肾阳汤”。方由由仙灵脾、仙茅、山药、枸杞子、紫河车、甘草组成，临床加味治疗大便溏泄或久利不止者，以及肾阴阳俱虚而带下绵注或经行量多者，腰痛、浮肿、哮喘、遗精或小便频数者，阳痿早泄及心悸怔忡，失眠、更年期综合征，均取得良好效果。

小青龙汤治过敏性咳喘 患者张某某，男，11岁，过敏体质，2012年3月4日来诊，症见阵咳3天，咳而无痰，或者吐痰不爽，无恶寒发热，不渴，昨夜咳嗽加剧，夜寐不安，舌淡红，苔淡白润，脉浮稍数。 诊断为表寒里饮证，用小青龙汤合二陈汤治之。 处方：麻黄9克，桂枝9克，炒白芍9克，细辛9克，五味子6克，半夏10克，茯苓10克，杏仁9克，紫苑9克，陈皮10克，炙甘草10克，山楂10克，枳壳10克，生姜5片。3剂，水煎服，日一剂二服。 当夜咳止，三剂后痊愈。后于4月31日又出现类似过敏症状，上方未做加减再进3剂，即愈。 按小青龙汤出自《伤寒论》卷第三·辨太阳病脉证并治中第六篇：伤寒表不解，心下有水气，干呕发热而咳，或渴，或利，或噎，或小便不利，少腹满，或喘者，小青龙汤主之。 小儿四大症“麻、痘、惊、疳”，过敏性哮喘大致可以归类到“疳”证。由于小儿形气未充、脏腑不固，消化系统还很薄弱，但是小儿正处在长身体阶段，饮食营养的需求量很大，所以往往容易造成饮食积滞。脾胃中焦是人体气机升降的关键所在，饮食积滞导致胃失和降，气机有升无降，再加上小儿得病后易传易变的特点，进一步影响肺气的升降失常，于是咳、嗽、哮、喘等症乃发。小青龙汤合二陈汤一方面宣发肺气，一方面调理脾胃，表里双解，效果确切。 芍药甘草汤治腰痛 患者葛某某，女，53岁，2013年1月30日来诊，自述腰腿疼数月，CT检查显示腰椎L3~L4、L4~L5、L5~S1膨出，患者现腰酸痛，右腿牵连痛，食纳可，二便调，寐安，无恶寒发热，舌淡红苔薄白润，脉浮弦，尺稍弱。 此为太阳少阴同病，以芍药甘草汤治之。 处方：炒白芍15克，炒赤芍15克，炙甘草30克，细辛10克，当归20克，川椒10克，鹿角片10克，土鳖虫10克，路路通10克，独活10克，川牛膝10克。日1剂，煎两次分两次温服，每天配合推拿一次，本方连进18剂，腰腿痛若失，告愈。 按芍药甘草汤具有调和肝脾、缓急止痛的功效，对于伤寒伤阴、筋脉失濡、腿脚挛急以及脘腹疼痛都有很好的疗效。 笔者曾于2012年2月10日在本报刊文总结介绍几例麻黄附子细辛汤治疗腰椎间盘突出症的医案，跟本例医案颇为相似，但是本医案无明显附子证、附子脉，故改用芍药甘草汤主治，加上每天推拿一次，内外结合，互相作用，疗效确切。 小建中汤治耳聋 患者王某，女，63岁，阳虚体质。早年双耳因中耳炎失治导致听力局部丧失，仅左耳残留一部分听力。2011年11月3日来诊，书面自述一大早起来不敢发声，稍微咳嗽说话即感到声如响雷在脑中炸开，残留听力几乎完全丧失，听不见任何声音，头昏沉欲寐，怕冷。舌淡红苔淡白，脉浮弱。 此为太阳病，阳虚，寒邪犯首。用小建中汤加附子治之。 处方：桂枝9克，炒白芍6克，炙甘草6克，生姜5片，大枣12枚，附子3克，红糖适量（因一时没有饴糖用红糖救急），煎立服，同时用艾条灸其头顶百会穴。一剂头煎服下不到30分钟，立即感觉头脑清醒，听力逐渐恢复如常（平时的听力水平），上方连服3剂，痊愈。 按小建中汤出自《伤寒论》辨太阳病脉证并治方，本方为桂枝汤倍芍药加胶饴组成。方中重用饴糖温中补虚，和里缓急；桂枝温阳散寒；芍药和营益阴；炙甘草调中益气。诸药合用，共奏温养中气，平补阴阳，调和营卫之功。小建中汤是温中驱寒的代表方剂，《郑钦安医书阐释》有云：头为诸阳之首，阳气独盛，故能耐寒。今不耐寒，是阳虚也。用小建中汤加附子以温补其阳，艾灸巅顶百会穴以助清阳之升，清阳既升，则离照当空，阴霾乃散。 破格救心汤治胸痹 患者张某，男，69岁，阳虚体质。自述幼年即有心脏疾病，医院诊断为“冠心病”，后经本地老中医调治后30多年未复发，前年因感寒而胸闷不适，后逐步加重。2012年4月17日浙江大学附属第二医院CT冠状动脉造影显示：右冠状近段多发软硬斑块，局部管腔重度狭窄；左冠主干末端及左冠前降支近段多发软硬斑块，局部管腔重度狭窄。本地医院建议做“搭桥”手术，患者不同意，遂来试治。 患者现倦怠面容，细碎步态，双手屈附于胸前胃脘处，不敢挺胸，佝偻而坐，挺胸则胸闷痛加剧，胸口肋间按压剧痛不能忍。恶寒，肩背酸楚。舌淡紫而短胖，舌中自舌根到舌尖附近有一条纵向深裂纹，脉浮弱，沉取无力。自述昨晚起夜误吸阴冷空气后胸痛发作，唇甲青紫，浑身无力，口不能言。平时不能快步行走，不能抬拿重物，否则必定胸痛发作。 诊为少阴病，以破格救心汤治之。 处方：黑附片60克（先煎2个小时），干姜40克，炙甘草60克，高丽参25克（另煎分5次对入），制山萸肉90克，生龙骨30克，生牡蛎30克，灵磁石30克，麝香0.3克（分5次冲服），全瓜蒌10克，薤白10克，桂枝10克，三七粉9克（分5次冲服）。 煎服法：高丽参另煎浓汁，黑附片先煎2个小时，然后下其他药，再煎一个小时，倒出汤汁保存，服用时取汤汁五分之一，对入五分之一高丽参汁和五分之一三七粉及麝香，每隔两小时服一次，一天内分五次服完。 次日续诊，自述双腿感觉有力了，身体也渐热。原方黑附片改为80克，其余剂量煎服方法不变，续进一剂。 第三天续诊，自述两个肩膀已经热了，酸楚渐瘥。原方黑附片改为100克，其余剂量煎服方法不变，再进一剂。 第四天续诊，告知全身手脚都暖和了。乃更方培元固本散以图徐效。药用：三七粉6克（分两次冲服），红参5克，紫河车粉3克（分两次冲服），红花7克，鹿角片6克，枸杞子5克，山萸肉10克，琥珀粉3克（分两次冲服)。日一剂，煎两遍，分两次温服。后诸症消失，病情稳定。 按胸痹病机，笔者认为多因素体心肾阳虚，无以推动血液正常运行，血液运行缓慢，废浊物质不能及时运化，积淀于血管壁，年深日久，血管壁变厚，更进一步阻碍血液运行。积聚于冠状动脉则使冠状动脉粥样硬化，即为西医所说的冠心病。中医治疗必须扶正与驱邪同施，而且药力必须达到一定的剂量才能起到相应的作用。 破格救心汤为已故山西老中医李可老师所创，其脱胎于《伤寒论》四逆汤类方，以四逆汤合参附龙牡救逆汤及张锡纯氏来复汤，破格重用附子、山萸肉加麝香而成（非重用不能取其效）。方中四逆汤为三阴病主方，救治心衰疗效卓著。胸痹病人病情错综复杂，不但阳气衰微，而且阴液内竭，故加人参，成为四逆加人参汤，大补元气，滋阴和阳，益气生津。再合张锡纯氏来复汤以培补元气、扶正固脱、活血化瘀，尤其是山萸肉，“救脱之功较参、术、芪更佳。盖萸肉之性，不独补肝也。凡人身阴阳气不固将散者，皆能敛之，恰收涩之中，兼条畅之性，故又通利九窍。流通血脉。敛正气而不敛邪气”。纵观全方，有扶有生、有收有涩，既能挽垂绝之阳，又可救暴脱之阴。诚为救治胸痹之理想方剂。（张应军）

肺癌在美国和世界其他地区都是致死率最高的癌症，分子诊断检验的横空出世为与肺癌作抗争的患者带来了新的希望。目前，在肺癌生物标志物检验诞生十年后，一种检验EGFR基因突变和ALK基因重排的标准方法以及靶向治疗为肺癌患者提供了改善生存时间和生活质量的机会。日前，美国病理学会(CAP)、国际肺癌研究学会(IASLC)和美国分子病理学学会(AMP)三大权威学术机构发布了一项基于证据的肺癌分子学检测指南，建议所有肺腺癌患者接受基因检测，以便选择靶向治疗药物，例如表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂（如厄洛替尼和吉非替尼）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（例如克里唑蒂尼）。这一指南于2013年4 月3 日发表于Arch Pathol Lab Med、JMol Diagn以及J Thorac Oncol杂志在线版。“指南的关键性推荐，同时也是对肺癌患者最有意义的部分，是指出所有晚期肺腺癌患者均应检查EGFR和ALK基因异常，检验结果可判断患者是否适于接受酪氨酸激素抑制剂治疗。” Marc Ladanyi博士在纽约纪念Sloan-Kettering癌症中心召开的分子诊断服务会议上指出，他是一名病理学家，同时也是IASLC会员。循证医学证据提示，肺癌患者如果进行基因检测并选择合适的靶向治疗药物，其预后会明显改善。因此，指南建议，所有肺腺癌患者不论性别、种族、是否吸 烟或伴其他临床危险因素，均应接受基因检测，其中EGFR突变和ALK 融合是首选检测项目。指南强调，原发肿瘤和转移病变同样适合检测EGFR 和ALK 状态。EGFR 和ALK 检测不适用于非腺癌肺癌患者，包括单纯鳞状细胞癌、单纯小细胞癌和免疫组织化学检测缺乏腺癌分化证据的大细胞肺癌患者。EGFR 和ALK 状态检测时机为：适合治疗的晚期肺癌患者确诊时；既往肺癌分期较早但未接受基因检测的患者疾病复发或进展时。其他指南内容包括：- 检测对原发性和转移性癌症都同样适用。- 检测结果应该在10天内可以拿到，如果检验科不能达到这个时间线，则需要做出必要的改变来保证此标准。– 可以是内部的改进或者选择其他标准实验室。（一致意见）- KRAS检测不能被单独用作确定患者是否符合抗EGFR治疗指征的唯一标准。- 对于EGFR抑制剂产生了获得性抵抗的患者，可以用最少5%的样本细胞来进行EGFR T790M次级染色体突变检测。- 并不推荐PCR法用以取代荧光原位杂交法（FISH）来确定患者是否适用ALK抑制剂治疗。- 如果是全肺切除的患者样本，EGFR和ALK检测并不推荐用于缺少腺癌特征的肺癌上，例如“单纯性”肺鳞癌，“单纯性”小细胞肺癌，或者是没有免疫组化证明有腺癌分化特征的大细胞肺癌。作者指出，社区基层医院的观点倾向于，吸烟的肺腺癌患者进行基因检查是一种浪费。事实上，这种观点是错误的，5%~10%的吸烟肺腺癌患者基因检测阳性，因此能从靶向治疗中获益。美 国国家犹太健康医院James Jett 指出，该指南会改善大量肺癌患者的预后。肺腺癌是肺癌中最常见的类型，占60%~70%。约15% 的肺腺癌患者为EGFR 突变患者，5% 为ALK 突变患者。Jett 强调，该指南很适合Ⅳ期肺癌这一类“能治疗但不能治愈的疾病”。在不治疗的情况下，晚期肺癌患者的中位生存期仅4~5 个月，标准化疗可将生存期延长至9 个月，而EGFR 抑制剂能将生存期延长至2 年。此外，靶向治疗药物通常是口服药，其毒性低于化疗药物，因此接受该类药物治疗的患者的生活质量更佳。他认为，肺癌患者常规检测基因会在不久的将来实 现。美国国家肺癌伙伴关系执行董事ReginaVidaver 也表示，检测基因异常正成为肺癌标准治疗的一部分。与乳腺癌领域展开的分子检验相似，针对癌症患者的靶向治疗相关的分子绘图有助于为患者提供个体化治疗选择。这一指南解释了一些重要的问题，其中包括：什么时候进行分子检验？如何进行分子检验？肺癌其他基因是否也应进行常规检查？肺癌分子检难应如何实现？“在美国，多达百分之20的肺腺癌患者（最常见的肺癌类型）进行此二种生物标志物检验将呈现阳性，” Philip T. Cagle博士说，他是德克萨斯州Methodist医院病理学和基因组学研究室主任，APLM编辑，以及CAP会员。“这对于鉴别适应症人群至关重要，与传统化疗相比，新靶向药物会使适应症患者获益更多，而副作用更小。”肺癌患者Richard Heimler的分子诊断检验报告显示他还有5年的生存时间，在2004年初始诊断后，Richard Heimler接受了肺部和脑手术以切除肿瘤灶。然而，2008年，他的体内又出现了多个病灶，Richard Heimler参加了一项临床试验以明确自己是否适合靶向治疗。“结果我的ALK基因异常性检验结果呈现阳性，我开始服用一种靶向药物片剂，” Richard Heimler说，“奇妙的是治疗并没有引起化疗常见的致虚弱等副作用。这一科学进步的结晶带给我希望，我可以有更多的时间与家人分享，看着我的孩子们长大。”在精确医学的时代，这项指南可为病理学家，肿瘤学家，以及其他癌症健康专家提供有关肺癌分子检验的现今最高水准的医学推荐。“在关于相关基因突变检验应如何实施的问题上，三家组织达成了共识，”Brigham 妇女医院分子诊断主任Neal I. Lindeman博士表示，他是AMP会员。“专注于分子诊断和肺癌研究的专家紧密合作制定指南，以最大程度地消除分歧，为患者治疗提供了更精确的推荐。”CAP病理学和实验室质量中心是制定循证指南和共识推荐的权威机构，它领衔了此次指南的制定工作。制定推荐的专家组由相关领域的世界知名学者组成。“指南是保证患者从肺癌最新分子科学进展中获益的重要一步，” Ladanyi医生说。“随着新研究引导进一步的循证推荐的制定，我们希望看到关于肺癌生物标志物的其它指南出现。”指南发表后，CAP, IASLC, 和AMP相继为病理学家和临床医生推出临床工具和相关资料，以综述这些发现和推荐。